最新大隊列研究：C-GALAD顯著提高肝癌早期篩查效果
2024-12-12
你知道嗎？
肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球致死率極高的癌癥之一，每年有超過50萬人罹患這種疾病。在中國，肝癌的主要病因包括乙型肝炎病毒（HBV）感染、以及脂肪肝（NAFLD）。令人擔(dān)憂的是，由于早期肝癌癥狀不明顯，70%以上的患者在確診時已是晚期，錯過了最佳治療時機(jī)。
肝癌的篩查現(xiàn)狀
目前，肝臟超聲聯(lián)合甲胎蛋白（AFP）檢測是臨床推薦的HCC篩查手段。然而，AFP單獨(dú)作為標(biāo)志物的敏感性較低（約為45%），因此許多肝癌病例在早期未能被檢測出來。為了提高篩查的準(zhǔn)確性，研究人員嘗試引入多種新的生物標(biāo)志物組合。
什么是AFP、AFP-L3%和DCP？
· AFP（甲胎蛋白）：傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物，但對于某些HCC患者的檢測靈敏度有限。
· AFP-L3%（AFP的Lens culinaris凝集素結(jié)合亞型）：AFP的一種變體，特異性較高，能更有效地區(qū)分肝癌與良性肝病。
· DCP（異常凝血酶原）：HCC患者中常見的異常蛋白，與腫瘤的血管生成和侵襲性相關(guān)。
研究概況：美國多中心三期臨床研究
為驗證這三種生物標(biāo)志物組合在肝癌早期篩查中的效果，一項在美國開展的三期臨床研究引起了廣泛關(guān)注。這項臨床研究，由德州退伍軍人醫(yī)療中心和貝勒醫(yī)學(xué)院、丹娜-法伯癌癥研究所等多家權(quán)威機(jī)構(gòu)聯(lián)合完成，成果發(fā)表在國際頂級期刊《Clinical Gastroenterology and Hepatology》上，為肝癌早期篩查提供了重要的科學(xué)依據(jù)和臨床指導(dǎo)。
這項研究遵循了嚴(yán)格的PRoBE設(shè)計（Prospective-specimen collection, Retrospective-blinded-evaluation,前瞻性樣本收集、回顧性盲法評估,特別適用于癌癥早期檢測和篩查研究。），從534名病毒性肝炎及酒精肝患者中收集了血液樣本，并在6個月、12個月和24個月內(nèi)對是否發(fā)展為肝癌進(jìn)行了隨訪分析。
主要研究目標(biāo)：
1. 評估AFP、AFP-L3%和DCP單獨(dú)及聯(lián)合使用的檢測靈敏度和特異性。
2. 驗證GALAD和HES兩種綜合評分模型的預(yù)測效果。
結(jié)果如何？
根據(jù)研究數(shù)據(jù)，在不同時間段（6個月、12個月、24個月）內(nèi)對患者進(jìn)行了肝癌和早期肝癌的篩查，分別比較了單獨(dú)使用AFP、AFP-L3%、DCP，以及三者聯(lián)合檢測的真陽性率（True Positive Rate, TPR）和假陽性率（False Positive Rate, FPR）。
表1 所有階段的肝癌檢測性能
表2 早期肝癌（單個結(jié)節(jié)≤5cm）的檢測性能
結(jié)果解讀
1. 隨著時間的增加，真陽性率逐漸上升，假陽性率下降
· 6個月、12個月和24個月內(nèi)，三種生物標(biāo)志物在所有階段的肝癌和早期肝癌的真陽性率（TPR）均逐漸增加，假陽性率（FPR）則逐漸下降。
具體來看，早期肝癌在總肝癌病例中的比例分別為：
· 6個月：26例早期肝癌，占比78.9%（26/33）；
· 12個月：30例早期肝癌，占比71.4%（30/42）；
· 24個月：34例早期肝癌，占比69.4%（34/49）。這些數(shù)據(jù)表明，肝癌篩查在較短時間內(nèi)能夠有效發(fā)現(xiàn)更多早期病例，凸顯了定期監(jiān)測的臨床價值，有助于患者在疾病早期獲得及時的干預(yù)和治療。
2. AFP-L3%單獨(dú)檢測的表現(xiàn)最優(yōu)
· 在所有階段的肝癌和早期肝癌中，AFP-L3%的真陽性率通常高于AFP和DCP，特別是在12個月和24個月內(nèi)的表現(xiàn)較為突出。
3. 三者聯(lián)合檢測顯著提高了真陽性率
· 聯(lián)合使用AFP、AFP-L3%和DCP能顯著提高對肝癌的早期檢出率，在6個月、12個月和24個月時，真陽性率分別提升至39.4%、47.6%和46.9%。這一趨勢表明：生物標(biāo)志物組合對長期隨訪的患者具有良好的預(yù)警價值，尤其在更長時間的監(jiān)測中，能夠更準(zhǔn)確地篩查出潛在的肝癌病例。
· 但同時，聯(lián)合檢測的假陽性率也有所增加，這可能帶來更多的額外隨訪檢查和患者焦慮。
4、GALAD評分和HES評分
4.1 GALAD評分在所有階段的肝癌和早期肝癌的篩查中均表現(xiàn)出較高的真陽性率。
○ 在6個月、12個月和24個月內(nèi)，GALAD對所有階段的肝癌的真陽性率分別為63.6%、73.8%和71.4%。
○ 對于早期肝癌，真陽性率分別為53.8%、63.3%和61.8%。
· 這一表現(xiàn)說明GALAD模型更適合用于高風(fēng)險人群的早期篩查，特別是在需要更高靈敏度的情況下，能夠更早期地檢測到潛在的肝癌病例。
4.2. HES 評分的假陽性率較低，特異性較高
·HES評分在檢測所有階段的肝癌和早期肝癌時，雖然真陽性率低于GALAD，但其假陽性率顯著低于GALAD。
○ 在所有階段的肝癌篩查中，HES的假陽性率分別為5.9%、5.6%和5.3%。
○ 在早期肝癌篩查中，假陽性率僅為5.5%、5.5%和5.2%。
·HES評分的這種表現(xiàn)使其更適合用于需要控制誤報率的場景，能夠減少不必要的進(jìn)一步檢查和患者焦慮。
結(jié)論與展望
1. AFP-L3%是當(dāng)前單獨(dú)使用中最具潛力的早期肝癌篩查標(biāo)志物，具有較高的靈敏度和良好的特異性，適合在常規(guī)臨床篩查中推廣應(yīng)用。
2. GALAD模型憑借其卓越的靈敏度，成為高風(fēng)險人群肝癌早期檢測的強(qiáng)大工具，但在實際應(yīng)用中需進(jìn)一步優(yōu)化以降低假陽性率。
3. 聯(lián)合檢測和綜合模型的應(yīng)用，如結(jié)合AFP-L3%和GALAD評分，未來有望實現(xiàn)更高效的肝癌早期篩查，幫助更多患者在疾病的早期階段獲得及時診斷和治療，提高生存率。隨著技術(shù)的進(jìn)步和更多臨床數(shù)據(jù)的積累，未來的肝癌篩查策略將更加精準(zhǔn)、個性化，為肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)和治療帶來新的希望。
參考文獻(xiàn)：Tayob N, Kanwal F, Alsarraj A, et al. The performance of AFP, AFP-3, DCP as biomarkers for detection of hepatocellular carcinoma (HCC): a phase 3 biomarker study in the United States[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2023, 21(2): 415-423. e4.
