雙特異性和多特異性抗體

在過去的二十年里，設(shè)計用于同時結(jié)合兩種抗原或表位的雙特異性抗體的研究取得了巨大進(jìn)展。由于蛋白質(zhì)工程技術(shù)的進(jìn)步和大量的臨床前研究工作，雙特異性抗體還在不斷開發(fā)和優(yōu)化，以提高其療效和減輕毒性。到目前為止，這些藥物中有200多種，其中大多數(shù)是雙特異性免疫細(xì)胞接合劑（TCE）。

具體來說，靶向T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞或巨噬細(xì)胞-粒細(xì)胞上表達(dá)的抗原的雙特異性抗體，如CD3、CD16（FcγRIIIa）或CD64/SIRPα，能夠使?jié)撛诘母鞣N免疫效應(yīng)細(xì)胞選擇性地轉(zhuǎn)向腫瘤特異性靶抗原。而設(shè)計用于靶向一種以上腫瘤特異性細(xì)胞表面抗原的雙特異性或多特異性抗體能夠更精確地區(qū)分惡性細(xì)胞和非惡性細(xì)胞，并可能比單克隆抗體更能提高治療活性。

最新綜述

在這篇綜述中，德國維爾茨堡大學(xué)醫(yī)院Maria-Elisabeth Goebeler等人討論了雙特異性抗體在癌癥患者中的作用，包括歷史和發(fā)展，以及創(chuàng)新的靶向策略、臨床應(yīng)用和不良事件。此外，作者還討論了新的替代雙特異性抗體構(gòu)建體，例如那些靶向腫瘤細(xì)胞或位于腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞表達(dá)的兩種抗原的構(gòu)建體。最后，作者還介紹了這一快速發(fā)展領(lǐng)域的未來研究方向，包括創(chuàng)新的抗體工程策略，這有望使藥物遞送更有效、克服耐藥性，從而優(yōu)化臨床結(jié)果。相關(guān)工作以“Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges”為題發(fā)表在Nature Reviews Clinical Oncology。

【文章要點】

作者在本文中首先介紹了雙特異性抗體的設(shè)計原則、靶標(biāo)的選擇、TCE的臨床應(yīng)用等。具體來說，雙特異性抗體能夠?qū)⒚庖呒?xì)胞募集到腫瘤附近，并使它們能夠在免疫抑制腫瘤微環(huán)境中茁壯成長，因為它們能夠克服各種抑制因子的影響，并提供能夠恢復(fù)抗腫瘤活性的刺激信號（圖1）。不僅如此，與靶向相同途徑之一的藥物的單一療法相比，同時靶向參與腫瘤進(jìn)展的兩種或多種途徑的雙特異性抗體可能降低耐藥性和腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險。因此，識別最合適的靶抗原是成功開發(fā)雙特異性抗體的主要挑戰(zhàn)，尤其是在實體瘤中，也是創(chuàng)造安全有效的臨床應(yīng)用現(xiàn)成試劑的關(guān)鍵。目前，繼2014年批準(zhǔn)blinatumomab用于復(fù)發(fā)和/或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者后，全球監(jiān)管機構(gòu)又批準(zhǔn)了10種雙特異性抗體，另有200多種經(jīng)過多樣化設(shè)計的雙特異性抗原抗體正處于臨床前或臨床開發(fā)階段（圖2）。

圖1 雙特異性抗體及其作用機制

圖2 截至2024年5月批準(zhǔn)的雙特異性抗體的臨床試驗情況

作者在本文中也指出了雙特異性或多特異性抗體研究的重要方向。從臨床角度來看，在選擇最合適的靶結(jié)構(gòu)和群體方面的進(jìn)展可能很重要：這些知識將幫助我們了解應(yīng)該處理哪種或哪種抗原，以消除與腫瘤生長、復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞區(qū)室。TME的定向操作也很重要。在未來，消除源自腫瘤床中細(xì)胞的免疫抑制信號，甚至將免疫抑制信號轉(zhuǎn)化為免疫許可信號的可能性是非常有希望的。未來幾年的研究還可能集中在如何優(yōu)化抗腫瘤免疫細(xì)胞的空間位置，以通過靶向操縱腫瘤附近的共刺激信號和細(xì)胞因子來優(yōu)化其抗腫瘤活性（圖3）。

圖3 靶向信號通路、免疫檢查點或者細(xì)胞因子的雙特異性抗體

此外，還需要尋找最合適的生物標(biāo)志物和讀出系統(tǒng)，從而制定最佳劑量、組合和時間表的指南，以確定哪些方案和劑量的可用藥物最有可能防止免疫逃避，同時使效應(yīng)細(xì)胞能夠成功募集到腫瘤部位，而不會系統(tǒng)激活T細(xì)胞或引發(fā)其衰竭。而促使治療進(jìn)行個性化也將引起相當(dāng)大的研究興趣。生物信息學(xué)方法已經(jīng)被用于預(yù)測單個HLA限制性肽抗原。對特定細(xì)胞表面分子或其組合的表達(dá)水平的組織學(xué)研究正在整合到這些算法中。

結(jié)論與展望

作者設(shè)想，基于靶向抗體的治療的未來在于使用涉及雙特異性和/或多特異性抗體和其他多功能構(gòu)建體的智能、協(xié)同干預(yù)。這些制劑的模塊化結(jié)構(gòu)和現(xiàn)代蛋白質(zhì)工程方法創(chuàng)造的復(fù)雜技術(shù)有望為優(yōu)化生物學(xué)可能性和臨床結(jié)果帶來更多機會。除了已知的抗原結(jié)合模塊外，還可以利用Fab或scFv結(jié)構(gòu)域、VHH、僅VH、DARPins、表位結(jié)合肽和從頭產(chǎn)生的抗原互補結(jié)合物或配體模擬物。最后，對雙特異性抗體的治療益處和不良反應(yīng)的精確臨床和生物學(xué)觀察預(yù)計將在未來幾年主導(dǎo)假設(shè)驅(qū)動的研究。

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