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五發(fā)頂刊 | 中國原創(chuàng)外泌體GlyExo-Captur?平臺技術重大研究成果獲Cell子刊發(fā)表

2024-09-06

細胞外囊泡 (EVs) 內(nèi)的核酸和蛋白等分子，尤其是miRNA，一直被認為是具有疾病早期診斷價值的生物標志物。但現(xiàn)有的EVs分離富集技術限制了外泌體診斷在臨床中的實踐應用。GlyExo-Capture^?技術為解決這一問題提供了創(chuàng)新的解決方案。

近日，熱景生物與解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心李伯安教授、北京市生物應急與臨床POCT重點實驗室楊瑞馥教授、地壇醫(yī)院金榮華教授及解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心趙之明教授團隊合作，基于自主研發(fā)的GlyExo-Capture^?技術，成功提取血清中的糖鏈外泌體，發(fā)現(xiàn)并驗證了其中5個miRNA可以作為HCC早期診斷的生物標志物；由這五種miRNA表達水平建立的數(shù)字診斷模型在多個獨立驗證隊列中均展現(xiàn)出高靈敏度和特異性，具有廣泛的臨床應用潛力。研究團隊開發(fā)的這種無創(chuàng)、準確且經(jīng)濟高效的早期肝癌檢測方法，有望顯著提前肝癌發(fā)現(xiàn)時間并改善患者治療效果。該研究成果已在《Cell Reports Medicine》期刊上發(fā)表，題目為 “Five miRNAs identified in fucosylated extracellular vesicles as noninvasive diagnostic signatures for hepatocellular carcinoma（DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101716）”。

文章首次公開報道了熱景原創(chuàng)性糖鏈外泌體捕獲技術GlyExo-Capture?平臺對疾病來源外泌體的提取效率和在診斷應用上的優(yōu)異性能，受到國際同行評審專家認可。該肝癌診斷試劑盒正在進行臨床注冊實驗，將于年底完成樣本入組。同樣基于GlyExo-Capture^?平臺開發(fā)的胰腺癌和胃癌診斷試劑盒，也已經(jīng)獲得第三方醫(yī)療器械注冊檢驗報告，即將進入臨床注冊階段。

研究設計

GlyExo-Capture^?技術開發(fā)

GlyExo-Capture^?是由熱景生物自主研發(fā)的一項創(chuàng)新性EVs提取技術，專門用于分類和富集糖基化細胞外囊泡 (glycosylated extracellular vesicles)。該技術利用自主開發(fā)的親和捕獲磁珠與特定的外泌體糖鏈特異性結合，顯著富集腫瘤來源的EVs，并實現(xiàn)后續(xù)核酸提取的自動化。整個流程在11分鐘內(nèi)即可完成糖基化EVs的高效提取，顯著提高了外泌體中miRNA檢測的靈敏度和特異性，為癌癥早期篩查提供了更為精準的生物標志物。

HCC miRNA生物標志物發(fā)現(xiàn)和驗證實驗設計

圖1.研究設計示意圖

如圖1所示，研究團隊采用GlyExo-Capture^?方法從88例HCC患者和179例非HCC對照組的血清中提取EVs，并從中提取small RNA 進行二代測序 (NGS)。通過生物信息學分析，識別出差異表達的miRNA。在訓練集隊列（n=134）中，研究團隊利用多種機器學習算法構建了HCC分類模型，并在多個獨立驗證隊列（n=645）中，通過定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應 (qRT-PCR) 對5個miRNA進行定量，以驗證模型性能。

HCC預測模型的構建和驗證

基于發(fā)現(xiàn)隊列中鑒定出的5個miRNA的信號特征，我們構建了用于肝癌診斷的數(shù)字診斷模型。多種算法構建的模型均展現(xiàn)出卓越的診斷性能。在訓練集中，該miRNA組的AUC（ROC曲線下面積）達到0.978，在中心內(nèi)驗證集中為0.943，在多中心驗證集中為0.930，且獨立多中心驗證集中的靈敏度和特異性分別達到0.869和0.892（圖2）。值得注意的是，該miRNA模型在早期肝癌檢測中表現(xiàn)尤為突出，階段0的靈敏性為85.7%，階段A的靈敏性為90.8%。此外，該模型還能夠識別88.1%的AFP陰性肝癌樣本，顯著提升了早期肝癌檢測的準確性。

圖2.HCC預測模型在NGS （A-C）and qRT-PCR（D-F）數(shù)據(jù)中的性能評估

miRNA與蛋白聯(lián)合顯著提升HCC診斷性能

為進一步提高模型的診斷性能，我們將miRNA靶標與AFP/DCP特征結合。結果顯示，結合后模型的ROC-AUC值提升至0.96，PRAUC值達到0.91（圖3A-B）。此外，基于該聯(lián)合特征的模型對194例HCC患者的總體靈敏度達到90.70%，顯著高于單獨使用miRNA靶標時的88.06%（圖3C）。這表明miRNA與蛋白特征之間具有互補作用，顯著增強了HCC的診斷準確性。

圖3. 基于單個特征（AFP/DCP/miRNA）和使用特征組合構建的模型性能比較

綜上所述，基于miRNA和AFP特征的HCC分類模型實現(xiàn)了精準診斷，標志著肝癌早期篩查領域的重大突破。肝癌外泌體miRNA產(chǎn)品以其高度準確性和非侵入性，為臨床診斷帶來了新的希望，助力全球肝癌患者獲得更精準的治療。這一研究成果不僅推動了肝癌研究與臨床實踐的進展，也為實現(xiàn)更有效的早期篩查和治療方案奠定了堅實基礎。

GlyExo-Capture?技術引領多癌種早篩創(chuàng)新，從科研走向臨床轉(zhuǎn)化

GIyExo-Capture^?平臺是中國IVD科研創(chuàng)新創(chuàng)造的一個典范，針對全球范圍內(nèi)外泌體液體活檢應用準確率不高，操作繁瑣等臨床應用挑戰(zhàn)，提供了創(chuàng)新的解決方案。該平臺采用糖捕獲技術，實現(xiàn)疾病相關外泌體全自動、快速高通量分離，以及外泌體運載microRNA的高靈敏度檢測。目前，熱景生物具有自主專利GIyExo-Capture?平臺開發(fā)的系列癌癥早期診斷成果陸續(xù)通過注冊檢驗（胰腺癌、肝癌、胃癌等），相關神經(jīng)退行性疾病研發(fā)項目進展順利。作為糖捕獲診斷方法學的提出者，熱景生物致力于將中國企業(yè)的原創(chuàng)性技術推廣應用到全球臨床，為全球患者帶來更精準、更便捷的診斷方案、使更多患者獲益于中國創(chuàng)新技術。

· 全球首臺外泌體microRNA全自動檢測儀

全球突破性技術——國內(nèi)國際雙專利

配套科研試劑

(1)肝癌血清外泌體microRNA檢測試劑盒(2)胃癌血清外泌體microRNA檢測試劑盒(3)胰腺癌血清外泌體microRNA檢測試劑盒(4)前列腺癌尿液外泌體microRNA檢測試劑盒(5)尿路上皮癌尿液外泌體microRNA檢測試劑盒

· REXO-32外泌體提取平臺

獲中國腫瘤標志物大會第一屆技術轉(zhuǎn)化獎

配套科研試劑

（1）細胞外囊泡純化試劑盒(SEC柱)（2）細胞外囊泡染色純化試劑盒(SEC柱)（3）細胞外囊泡提取試劑盒(PS)（4）細胞外囊泡提取試劑盒(PS-MB)（5）細胞外囊泡糖捕獲法提取試劑盒（磁珠法）（6）miRNAuto微小RNA提取試劑盒(磁珠法)

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