卓越期刊發(fā)表 | AFP-L3%亞洲多個(gè)大規(guī)模隊(duì)列薈萃分析：肝癌診斷價(jià)值屢獲驗(yàn)證
2024-03-27
引言：肝細(xì)胞癌(HCC)作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率極高的惡性腫瘤之一，尤其是在中國人群中負(fù)擔(dān)尤為沉重。鑒于其潛伏性強(qiáng)、進(jìn)展快的特點(diǎn)，尋求有效的血清學(xué)診斷工具至關(guān)重要。近年來，甲胎蛋白(AFP)的糖基化異構(gòu)體AFP-L3以及血清標(biāo)志物組合模型如GALAD和C-GALAD Ⅱ在HCC的早期篩查與診斷中顯示出了重要價(jià)值。
? AFP-L3在肝癌早篩中的性能
2022年，湘雅醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在 Aging 雜志發(fā)表“Clinical utility of serum fucosylated fraction of alpha-fetoprotein in the diagnostic of hepatocellular carcinoma: a comprehensive analysis with large sample size”的薈萃分析。
通過對五個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行在線搜索，共納入34項(xiàng)研究(其中中國26項(xiàng)、日本4項(xiàng)、歐美4項(xiàng))共計(jì)3498例肝癌和3934例對照進(jìn)行薈萃分析，計(jì)算出AFP-L3%診斷肝癌的敏感度、特異性和AUC等指標(biāo)，全面評估AFP-L3%在肝細(xì)胞癌診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。作者使用QUADAS-2工具來評估研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)和應(yīng)用的適用性，以確保研究結(jié)果的可靠性和有效性。
根據(jù)研究結(jié)果，AFP-L3%對肝細(xì)胞癌(HCC)的診斷性能表現(xiàn)良好。綜合評估顯示，AFP-L3%的敏感度為0.70(95% CI：0.63–0.77)，特異性為0.91(95% CI：0.88–0.94)，AUC為0.90(95% CI：0.87–0.92)。陽性似然比(PLR)為7.8(95% CI：5.7–10.7)，陰性似然比(NLR)為0.33(95% CI：0.26–0.41)，診斷比值比(DOR)為24(95% CI：16–37)。
此外亞洲人群的研究顯示更高的敏感度和特異性—AFP-L3的敏感度為0.79(95% CI：0.75–0.82)，特異性為0.89(95% CI：0.85–0.92)。
? GALAD模型性能
2023年，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院的蘇虹教授團(tuán)隊(duì)在 Journal of Clinical Medicine 上發(fā)表文章“The Performance of GALAD Score for Diagnosing Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis”，評估GALAD模型在不同人群中區(qū)分HCC的整體診斷表現(xiàn)。
GALAD評分的計(jì)算方法是將性別、年齡、α-甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白亞型L3(AFP-L3)和脫-γ-羧基凝血酶原(DCP)3種檢測結(jié)果相結(jié)合進(jìn)行計(jì)算評分。研究團(tuán)隊(duì)在Web of Science、PubMed、Scopus、Ovid、Cochrane Library和Embase數(shù)據(jù)庫中搜索符合條件的研究。
截至2022年5月29日，研究團(tuán)隊(duì)納入了15項(xiàng)原始研究(其中中國4項(xiàng)、歐美7項(xiàng)、國際多中心4項(xiàng))，涉及19021名患者，其中4515例發(fā)展為肝癌。GALAD模型在檢測任何階段肝細(xì)胞癌(HCC)時(shí)具有出色的能力，其總敏感度為0.82，特異性為0.89，AUC為0.92。
對于識別巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)0/A期HCC，GALAD模型表現(xiàn)出良好的診斷準(zhǔn)確性，敏感度為0.73，特異性為0.87。針對不同病因引發(fā)的肝癌，GALAD模型在乙肝、丙肝及非病毒性肝病相關(guān)的肝癌檢測中，其敏感度依次為0.76、0.86和0.87，特異性則為0.96、0.89和0.91。
值得注意的是，GALAD模型最初構(gòu)建基于英國人群數(shù)據(jù)，歐美地區(qū)的肝癌主要由丙肝和非病毒性肝炎驅(qū)動，因此，在乙肝相關(guān)肝癌的檢測敏感度上略遜于丙肝和非病毒性肝炎，這一特性在西方國家(敏感度0.85，特異性0.88)和東亞地區(qū)(敏感度0.76，特異性0.91)的數(shù)據(jù)對比中得以體現(xiàn)。
總體來看，相比于單一標(biāo)志物，GALAD模型顯著增強(qiáng)了肝癌的診斷效能，并在對全球各地病例尤其是早期HCC的診斷中，展示了優(yōu)異的敏感度和特異性。
? C-GALAD Ⅱ模型的發(fā)展與驗(yàn)證
為進(jìn)一步提升GALAD模型在中國以乙肝感染者為背景的肝癌診斷的效能。解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心李伯安教授團(tuán)隊(duì)等選取8個(gè)中心的3528例患者建立 C-GALAD Ⅱ模型(其中包括肝癌患者229例，慢性肝病患者2317例，健康對照982名)，并用佑安醫(yī)院288例樣本(包括肝癌患者84例，慢性肝病患者204例)作為外部獨(dú)立驗(yàn)證的數(shù)據(jù)集。
該模型結(jié)合了性別、年齡、AFP、AFP-L3%、DCP、血小板計(jì)數(shù)和總膽紅素等多個(gè)血清指標(biāo)，旨在更精確地預(yù)測個(gè)體罹患HCC的風(fēng)險(xiǎn)。
C-GALAD Ⅱ模型不僅保留了原有GALAD模型的優(yōu)勢，還納入了更多影響因素，提升了對中國人群的適應(yīng)性和診斷準(zhǔn)確性。實(shí)證結(jié)果顯示，無論是內(nèi)部測試集還是外部獨(dú)立驗(yàn)證集，C-GALAD Ⅱ模型的ROC曲線下面積(AUC)高達(dá)0.954和0.943，敏感度分別為88.04%和89.29%，特異性分別為94.85%和90.2%，這些性能參數(shù)均優(yōu)于其他已報(bào)道模型。
結(jié)論：綜合評估血清生物標(biāo)志物AFP-L3、GALAD模型及C-GALAD Ⅱ模型在肝癌早期篩查與診斷中的性能，我們可以得出如下結(jié)論：
AFP-L3作為肝細(xì)胞癌（HCC）診斷中的一項(xiàng)重要血清標(biāo)志物，其在肝癌早篩早診中展現(xiàn)出了良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，特別是在亞洲人群中，其敏感度和特異性優(yōu)于全球平均值，表明在亞洲肝癌高發(fā)地區(qū)，AFP-L3檢測在早期發(fā)現(xiàn)HCC方面具有重要意義。
GALAD模型作為一項(xiàng)基于血清生物標(biāo)志物組合的診斷工具，在全球范圍內(nèi)的多種病因引起的肝癌診斷中，包括乙肝、丙肝以及非病毒性肝病所致的HCC，顯示了相對一致且出色的診斷效能。盡管在以乙肝為主要病因的中國肝癌患者中其性能有所受限，但總體而言，GALAD模型在區(qū)分HCC與非HCC患者時(shí)，特別是在識別早期和任何階段的HCC時(shí)，均體現(xiàn)了較單一血清標(biāo)志物更強(qiáng)的診斷優(yōu)勢。
針對中國國情和肝癌流行病學(xué)特點(diǎn)，C-GALAD Ⅱ模型在原有GALAD模型基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化升級，整合了性別、年齡、AFP、AFP-L3%、DCP、血小板計(jì)數(shù)和總膽紅素等多種血清指標(biāo)，大幅度提升了對中國人群HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的精確度和實(shí)用性。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，無論是在內(nèi)部測試集還是外部獨(dú)立驗(yàn)證集中，C-GALAD Ⅱ模型的敏感度、特異性及ROC曲線下面積（AUC）等關(guān)鍵性能指標(biāo)均超越了既往已報(bào)道的同類模型，顯示出卓越的診斷性能。
綜上所述，血清生物標(biāo)志物AFP-L3以及C-GALAD Ⅱ模型在肝癌早期篩查和診斷中扮演了至關(guān)重要的角色，它們不僅拓展了HCC早期預(yù)警和診斷的手段，也為未來制定更為精準(zhǔn)的肝癌防治策略提供了強(qiáng)有力的支持，促進(jìn)了肝癌早期篩查水平的持續(xù)進(jìn)步。
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